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与表型检测相比,分子耐药检测对MDR/XDR-TB治疗的影响

与表型药敏检测结果制订的治疗方案相比,根据基因型药敏检测结果制订的治疗方案平均一致性分别为:

Cepheid GeneXpert MTB/RIF:49%(95% CI,39-59%)

Hain GenoType MTBDRplus and MTBDRsl:63%(95% CI,56-70%)

Whole Genome Sequencing:93%(95% CI,88-98%)

三种分子药敏检测方法中,只有根据WGS结果制订的治疗方案最佳,且只有该治疗方案中不包含pDST检测为抗性的药物。

临床急需快速且准确的药物敏感性测试技术以应对多耐药及泛耐药结核病(M/XDR-TB)的治疗。

作者利用表型DST(pDST)所制订的M/XDR-TB治疗方案,比较了基因型DST的治疗方案的效用,涉及到25例连续的M/XDR-TB患者队列和15种可能的抗结核药物。pDST使用的是Bactec 960 MGIT或Löwenstein-Jensen,三种基因型DST分别是Cepheid GeneXpert MTB/RIF (Xpert), line probe assays (LPAs; Hain GenoType MTBDRplus 2.0 and MTBDRsl 2.0) 和全基因组测序技术 (WGS) 。

What Is Resistance 1

作者分别根据三种基因型DST结果给每个患者单独制订了治疗方案并进行比较,后续也分析了不同方法的耐药检测结果是否会有差别。与pDST的治疗方案相比,根据基因型DST制订的治疗方案平均一致性分别为,Xpert:49%(95% CI,39-59%);LPAs:63%(95% CI,56-70%);WGS:93%(95% CI,88-98%)。

MIC结果显示,由于临界浓度(CCs)过高,pDST可能低估了关键药物(利福平、左氧氟沙星、莫西沙星和卡那霉素)的耐药性。另外,为避免在低水平耐药中的系统性“假敏感”现象,一些pDST检测的CCs需要进行二次检测确认。WGS对于复杂的耐药情况下依旧有效,但对于某些药物还需要pDST进行确认并完善最终的治疗方案。正如预期的那样,制订合适的治疗方案与基因型耐药检测所覆盖的基因组范围有关,即检测覆盖越广泛,根据耐药检测结果所制订的治疗方案越趋向合理。重要的是,只有根据WGS结果制订的治疗方案不含有pDST显示耐药的抗结核药物。

What Is Resistance 2

虽然WHO推荐将LPAs用于利福平、异烟肼、氟喹诺酮等的耐药快速分子检测,但在很多高负担的国家,Xpert还是最常用的用于常规初始分子DST的方法。根据我们的结果,在有些地区,Xpert在利福平耐药的结核病检测中是比较好的方法,但是,一定要辅助更多的DST检测,因为仅仅根据Xpert的结果制订的治疗方案在来自东欧的患者队列中,会有大约一半的患者用药无效。这种情况在其他利福平和异烟肼耐药程度较低的地区可能会有所不同。

本研究的亮点在于它不仅仅考察基因型DST与pDST的一致性,也比较了与各DST结果所对应的治疗方案的合理性,这对于临床来说更有意义,因为结核病治疗并不会只使用一种药物。DST的一致性与治疗方案的合理性是有重要区别的,因为基因型DST可能与pDST一致性很高,比如本研究中Xpert的DST与pDST一致性达到了96%以上(95% CI,80-100%),但制订的治疗中,超过半数仍会是用药不当。

因此,Xpert和LPA的结果仅适用于WHO的A/B组药物的耐药检测,并且要辅助进一步的检测进行补充。WGS可以提供更多重要的信息,检测范围包含所有WHO的A/BC/D组药物,但目前还无法完全取代pDST。另外,CCs法需要进行二次评估以应对一线、二线药物pDST检测的系统性的“假敏感”潜在情况发生。

文献:Heyckendorf J, Andres S, Köser C U, et al. What Is Resistance? Impact of Phenotypic versus Molecular Drug Resistance Testing on Therapy for Multi- and Extensively Drug-Resistant Tuberculosis[J]. Antimicrobial Agents & Chemotherapy, 2018, 62(2):AAC.01550-17.

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