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综述:WGS用于结核分枝杆菌药敏检测

相比传统的方法,WGS能提供大量重要的、unprecedented accuracy的信息,为临床耐药结核的有效控制提供了新的机遇。根据回顾性及前瞻性的一些研究,证明在临床有限的时间及费用成本下,WGS具有极大的潜力。WGS可检测各种各样的基因多态性,包括单核苷酸多态性(SNPs)、短序列的插入、缺失等,这些对于药敏表型的准确预测都极为重要。

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耐药结核依旧是威胁着全球健康的一大挑战。

耐多药结核(MDR-TB),即同时对异烟肼(isoniazid)和利福平(rifampicin)耐药,是主要的威胁。根据WHO估算,2014年,3.3%的新发病例及20%的曾接受治疗的病例是MDR-TB,MDR-TB发病数约48万人,死亡数约为19万人。

泛耐药结核(XDR-TB),即同时对异烟肼、利福平、任一种氟喹诺酮类药物(fluoroquinolone)及任一种二线注射类药物(amikacin, capreomycin, kanamycin)耐药。2014年,据100多个国家的报道,XDR-TB病例数大约是MDR-TB的十分之一。

不管是MDR-TB,还是XDR-TB,在治疗上,都可能要用到大剂量的、有毒副作用的多种药物来联合施治,即便如此,也依旧收效甚微。据统计,大约50%的MDR-TB患者及<30%的XDR-TB患者能够幸存。table1

2015年,WHO提议将扩大患者快速诊断及检测作为五个最高优先级之一,以期望扭转全球耐药结核的危机。引入新的诊疗工具用于耐药结核的管控,使MDR-TB得到更早的诊断,预防耐药菌的传播,同时在有限的选择下,提供更有效的治疗。

目前的诊断方法有微生物学的药物敏感性表型实验和基于靶标的快速检测,WHO推荐的Cepheid Xpert MTB/RIF(Cepheid, Sunnyvale, CA, USA)和Hain line-probe(Hain Lifescience, Nehren, Germany)可快速鉴定结核分枝杆菌复合群(MTBC),并检测MTBC对一些特定的抗结核药物的抗性突变,比如利福平、异烟肼等。

然而,这些方法并不能解决公共卫生干预所需,对于结核病的管控,依旧是巨大的挑战。需要更多综合性的诊断方法,以确保有效的治疗,改善治疗效果,同时降低疾病的传播风险。

相比传统的方法,WGS能提供大量重要的、unprecedented accuracy的信息,为临床耐药结核的有效控制提供了新的机遇。根据回顾性及前瞻性的一些研究,证明在临床有限的时间及费用成本下,WGS具有极大的潜力。WGS可检测各种各样的基因多态性,包括单核苷酸多态性(SNPs)、短序列的插入、缺失等,这些对于药敏表型的准确预测都极为重要。

利用基于WGS的诊断系统,采用分散测序、集中分析的策略及半自动生物信息分析流程,已经体现了WGS提供临床信息并指导临床决策的性能优势。并且在高收入地区,比如欧洲和北美,WGS在一定程度上取代了传统的结核病诊断流程。

目前,对细菌进行培养之后,WGS可检测大部分的抗结核药物,以后,免培养、直接从痰样本对MTBC测序的检测将会有一席之地。无论是高收入地区还是低收入地区,WGS都将改变药敏的检测方法。

作者试图通过系统性的综述,以表型测试的方法为准,评价WGS用于检测一线、二线抗结核药物的诊断价值,为WGS技术的标准化及后续研究提供参考。

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文献:Papaventsis D, Casali N, Kontsevaya I, et al. Whole genome sequencing of Mycobacterium tuberculosis for detection of drug resistance: a systematic review[J]. Clinical Microbiology & Infection the Official Publication of the European Society of Clinical Microbiology & Infectious Diseases, 2017, 23(2):61.

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